Un estudio sugiere que la genética es una causa, no sólo un riesgo, de algunos casos de Alzheimer

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Los científicos están proponiendo una nueva forma de entender la genética del Alzheimer que significaría que se consideraría que hasta una quinta parte de los pacientes tienen una forma de la enfermedad causada genéticamente.

Actualmente, la gran mayoría de los casos de Alzheimer no tienen una causa claramente identificada. La nueva designación, propuesta en un estudio publicado el lunes, podría ampliar el alcance de los esfuerzos para desarrollar tratamientos, incluida la terapia génica, e influir en el diseño de los ensayos clínicos.

También podría significar que cientos de miles de personas sólo en Estados Unidos podrían, si quisieran, recibir un diagnóstico de Alzheimer antes de desarrollar cualquier síntoma de deterioro cognitivo, aunque actualmente no existen tratamientos para personas en esa etapa.

La nueva clasificación convertiría este tipo de Alzheimer en una de las enfermedades genéticas más comunes en el mundo, afirmaron los expertos médicos.

“Esta reconceptualización que proponemos concierne no a una pequeña minoría de personas”, afirmó el Dr. Juan Fortea, autor del estudio y director de la Unidad de Memoria de Sant Pau en Barcelona, ​​España. «A veces decimos que no conocemos la causa de la enfermedad de Alzheimer», pero, dijo, eso significaría que alrededor del 15 al 20 por ciento de los casos «pueden rastrearse hasta una causa, y la causa está en los genes». «

La idea implica una variante genética llamada APOE4. Los científicos saben desde hace tiempo que heredar una copia de la variante aumenta el riesgo de desarrollar Alzheimer, y que las personas con dos copias, heredadas de cada padre, tienen un riesgo significativamente mayor.

El nuevo estudio, publicado en la revista Nature Medicine, analizó datos de más de 500 personas con dos copias de APOE4, un grupo significativamente mayor que estudios anteriores. Los investigadores descubrieron que casi todos estos pacientes desarrollaron la patología biológica del Alzheimer, y los autores dicen que dos copias de APOE4 ahora deberían considerarse una causa de la enfermedad de Alzheimer, no simplemente un factor de riesgo.

El estudio encontró que los pacientes desarrollaron la patología de Alzheimer incluso a una edad relativamente joven. A los 55 años, más del 95% tenía marcadores biológicos asociados con la enfermedad. A los 65 años, casi todo el mundo tenía niveles anormales de una proteína llamada amiloide que forma placas en el cerebro, un sello distintivo del Alzheimer. Y muchos comenzaron a desarrollar síntomas de deterioro cognitivo a los 65 años, más jóvenes que la mayoría de las personas sin la variante APOE4.

«La clave es que estos individuos suelen presentar síntomas 10 años antes que otras formas de enfermedad de Alzheimer», dijo la Dra. Reisa Sperling, neuróloga del Mass General Brigham en Boston y autora del estudio.

Y añadió: “Cuando son detectados y diagnosticados clínicamente, debido a que suelen ser más jóvenes, tienen más patología”.

Las personas con dos copias, conocidas como homocigotos APOE4, representan entre el 2 y el 3 por ciento de la población general, pero se estima que representan entre el 15 y el 20 por ciento de las personas con demencia de Alzheimer, dijeron los expertos. Las personas con una copia representan entre el 15% y el 25% de la población general y aproximadamente el 50% de los pacientes con demencia de Alzheimer.

La variante más común se llama APOE3, que parece tener un efecto neutral sobre el riesgo de Alzheimer. Aproximadamente el 75% de la población general tiene una copia de APOE3 y más de la mitad de la población general tiene dos copias.

Los expertos en Alzheimer que no participaron en el estudio dijeron que clasificar la condición de dos copias como Alzheimer genéticamente determinado podría tener implicaciones significativas, incluido el fomento del desarrollo de fármacos más allá del reciente enfoque principal de la industria en tratamientos que apuntan y reducen el amiloide.

El Dr. Samuel Gandy, investigador de Alzheimer en Mount Sinai en Nueva York que no participó en el estudio, dijo que los pacientes con dos copias de APOE4 enfrentan riesgos de seguridad mucho mayores con los medicamentos antiamiloides.

Cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el medicamento antiamiloide Leqembi el año pasado, exigió un recuadro negro de advertencia en la etiqueta que decía que el medicamento puede causar «eventos graves que ponen en peligro la vida», como inflamación y sangrado en el cerebro, particularmente en personas con dos copias de APOE4. Algunos centros de tratamiento han decidido no ofrecer a estos pacientes Leqembi, una infusión intravenosa.

El Dr. Gandy y otros expertos dijeron que clasificar a estos pacientes como con una forma genética distinta de Alzheimer impulsaría el interés en desarrollar medicamentos seguros y efectivos para ellos y agregaría urgencia a los esfuerzos actuales para prevenir el deterioro cognitivo en personas que aún no presentan síntomas. .

«En lugar de decir que no tenemos nada para usted, busquemos un estudio», dijo el Dr. Gandy, añadiendo que estos pacientes deberían incluirse en los estudios a edades más tempranas, dado lo temprano que comienza su patología.

Además de intentar desarrollar fármacos, algunos investigadores están explorando la edición de genes para convertir APOE4 en una variante llamada APOE2, que parece proteger contra el Alzheimer. Otro enfoque de terapia génica que se está estudiando consiste en inyectar APOE2 en el cerebro de los pacientes.

El nuevo estudio tenía algunas limitaciones, incluida una falta de diversidad que podría haber hecho que los hallazgos fueran menos generalizables. La mayoría de los pacientes del estudio tenían ascendencia europea. Aunque dos copias de APOE4 aumentan en gran medida el riesgo de Alzheimer en otras etnias, los niveles de riesgo difieren, dijo el Dr. Michael Greicius, neurólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford que no participó en la investigación.

«Un argumento importante en contra de su interpretación es que el riesgo de enfermedad de Alzheimer en homocigotos APOE4 varía sustancialmente entre diferentes ancestros genéticos», dijo el Dr. Greicius, coautor de un estudio que encontró que los blancos con dos copias de APOE4 tenían 13 veces más riesgo. de los blancos con dos copias de APOE3, mientras que los negros con dos copias de APOE4 tenían un riesgo 6,5 veces mayor que los negros con dos copias de APOE3.

«Esto tiene implicaciones críticas a la hora de asesorar a los pacientes sobre su riesgo genético de padecer la enfermedad de Alzheimer, en función de su ascendencia», dijo, «y también habla de algunos aspectos genéticos y biológicos aún por descubrir que presumiblemente impulsan esta enorme diferencia en el riesgo». «.

Según los conocimientos genéticos actuales sobre el Alzheimer, menos del 2% de los casos se consideran causados ​​genéticamente. Algunos de estos pacientes han heredado una mutación en uno de los tres genes y pueden desarrollar síntomas a partir de los 30 o 40 años. Otros son personas con síndrome de Down, que tienen tres copias de un cromosoma que contiene una proteína que a menudo conduce a lo que se llama enfermedad de Alzheimer asociada con el síndrome de Down.

El Dr. Sperling dijo que se cree que las alteraciones genéticas en estos casos alimentan la acumulación de amiloide, mientras que se cree que APOE4 interfiere con la eliminación de la acumulación de amiloide.

Según la propuesta de los investigadores, tener una copia de APOE4 seguiría considerándose un factor de riesgo, no suficiente para causar Alzheimer, dijo el Dr. Fortea. Es inusual que las enfermedades sigan ese patrón genético, llamado «semidominancia», con dos copias de una variante que causa la enfermedad, pero una copia solo aumenta el riesgo, dijeron los expertos.

La nueva recomendación planteará dudas sobre si las personas deberían hacerse la prueba para determinar si tienen la variante APOE4.

El Dr. Greicius dijo que hasta que no haya tratamientos para personas con dos copias de APOE4 o ensayos de terapias para prevenir que desarrollen demencia, «Mi recomendación es que si no tienes síntomas, definitivamente no debes entender tu condición APOE».

Y añadió: “En este momento sólo causará dolor”.

Encontrar formas de ayudar a estos pacientes no puede llegar lo suficientemente pronto, dijo el Dr. Sperling, y agregó: «Estas personas están desesperadas, han visto esto muchas veces en sus padres y realmente necesitan terapias».

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